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Alexander Onghay
Senior Consultant Clinical Affairs

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13.04.2021

KLINISCHE PRÜFUNG – VORDENKEN STATT NACHSICHT

Was steht Ihnen bei einer klinischen Prüfung Ihrer Medizinprodukte eigentlich bevor? Was müssen Sie im Sinne Ihrer Patienten wissen? Welche Normen und Gesetze bilden dafür die Grundlage? seleon sagts Ihnen!

Klinischen-Prüfung-ISO-14155
Klinischen-Prüfung-ISO-14155
Klinischen-Prüfung-ISO-14155
Klinischen-Prüfung-ISO-14155

Eine klinische Prüfung von Medizinprodukten ist nicht immer ein notwendiger Bestandteil im Zulassungsprozess, der mehrere Phasen umfasst. Meistens sind diese Prüfungen zeit- und kostenintensiv, denn die regulatorischen Anforderungen an eine klinische Prüfung sind umfangreich und komplex. Dieser Artikel zeigt, welche Phasen eine klinische Prüfung durchläuft und was dabei besonders zu beachten ist.

 

Die neue ISO 14155:2020 – Norm und Leitfaden zugleich

Ein wesentlicher Baustein für die Durchführung einer klinischen Prüfung ist die ISO 14155 „Clinical investigation of medical devices for human subjects — Good clinical practice“. Die aktuelle dritte Ausgabe der ISO 14155-GCP trat im Juli 2020 in Kraft und ersetzt die letztgültige Fassung von 2011 ohne Übergangsfrist.

 

Während die Einhaltung der ISO 14155 bereits in der Vergangenheit international als Garant für eine hohe Akzeptanz der klinischen Ergebnisse sorgte und die Checkliste der zu erbringenden Dokumente aus Anhang E als sehr hilfreiches Nachweisdokument gilt, liefert die neue Normfassung mit weiteren Details und drei zusätzlichen Anhängen nun eine wirklich praktische Anleitung zur Durchführung von klinischen Studien.

 

Die aktuelle Fassung strebt noch weiteren Konsens mit anderen internationalen Standards an, um die weltweite Akzeptanz der ISO 14155 weiterhin zu gewährleisten. So sind bei Beachtung der ISO 14155 gleichzeitig auch die Anforderungen der internationalen Leitlinie der ICH-GCP (Good clinical practice) erfüllt, weshalb die ISO 14155 im Titel den feinen Zusatz „GCP“ tragen darf. Eingearbeitet sind die bei einer klinischen Prüfung ebenfalls zu beachtende „Declaration of Helsinki“ sowie international geltende Forderungen des Datenschutzes. Weiterhin – und das ist besonders vorteilhaft – wurden die Vorgaben der MDR an klinische Prüfungen integriert.

 

Nach wie vor müssen jedoch, insbesondere bei klinischen Prüfungen außerhalb der EU, die nationalen Vorgaben berücksichtigt werden. Beispielweise können abweichende Archivierungsfristen für klinische Daten oder besondere Vorgaben für das Werben von Studienteilnehmern gelten. Auch kann das Codiersystem bei der verpflichtenden Meldung von Vorkommnissen (AE) an die Behörde länderspezifisch abweichen. In Deutschland bevorzugt das BfArM beispielsweise die kostenlose IMDRF-Terminologie, während in vielen anderen Ländern die kostenpflichtige MedDRA-Terminologie zur Codierung von medizinischen Informationen verwendet wird.

 

In der aktuellen Fassung der ISO 14155 wurden Vorgehensweise und Begrifflichkeiten an die internationale Leitlinie ICH-GCP angeglichen und dieser ein eigenes Kapitel mit einer Zusammenfassung der GCP-Grundsätze gewidmet (Kapitel 4). Hier sei der neu hinzugekommene Anhang I erwähnt, der sich mit den Begriffen und Inhalten der verschiedenen klinischen Prüfungsarten auseinandersetzt. Diese werden einschließlich Post-Market-Studien übersichtlich dargestellt und erläutert. Bedeutung und Inhalt der Synopse als Bestandteil des Prüfplans (CIP= Clinical Investigation Plan) werden hervorgehoben.

 

Während die Registrierung einer klinischen Studie in einer öffentlichen Datenbank in der Ausgabe von 2011 noch optional war, ist diese nun verpflichtend. Diese Forderung reflektiert auch die der MDR (§ 44). Europäische Studien mit Medizinprodukten müssen in der EUDAMED-Datenbank registriert sein und können darüber hinaus auch in weitere Datenbanken wie die weltweit gültige ClinicalTrials.gov oder in nationale Datenbanken eingetragen werden.

 

Die Berücksichtigung der vorauszugehenden klinischen Bewertung mit der Bewertung bereits vorhandener präklinischer Daten rückt deutlich in den Fokus. Hier trägt die ISO 14155:2020 der verstärkten MDR-Anforderung nach der klinischen Evidenz Rechnung.

 

Anforderungen an die spezifische medizinische Expertise bei der Planung von klinischen Prüfungen sind in Kapitel 6 definiert.

 

Einen neuen Stellenwert erhält die saubere statistische Untermauerung des Studienziels sowie die abschließende statistische Berechnung der Studienergebnisse (Anhang A).

 

Hervorzuheben ist der deutlich verstärkte Fokus auf den risikobasierten Ansatz. In der Vorgängerversion der Norm bezog sich die Risikobewertung nur auf das Prüfprodukt selbst. In der aktuellen Norm wird das Risikomanagement von der Planung bis zur Bewertung der Ergebnisse auf alle Phasen der klinischen Prüfung ausweitet, siehe Kapitel 6.2 und Anhang H. Besonderes Augenmerk liegt auf dem klinischen Risiko der Studiendurchführung selbst sowie auf einem risikobasierten Ansatz des Monitorings (Kapitel 9.1).

 

Neu hinzugekommen ist die Einführung eines klinischen Qualitätsmanagements (Kapitel 9.1). Dieses liegt in der Verantwortung des Sponsors. Demnach müssen Verfahrensanweisungen für die Phasen der klinischen Prüfung bereitgestellt und gelebt werden. Zweckmäßigerweise sind sie Bestandteil des QMS des Sponsors. Nach wie vor kann zwar der Sponsor alle studienbezogenen Aufgaben auslagern, jedoch muss er zumindest die Auslagerung dokumentieren und eine Prozessüberwachung durchführen. Unterstützend wird hier neu der Anhang J angeboten, der sich mit klinischen Audits durch den Sponsor oder seinen Beauftragten beschäftigt.

 

Ebenfalls neu hinzugekommen ist der Anhang G, der sich mit den Aufgaben von Ethikkommissionen befasst.

 

Klinische Prüfung nach MDR

Auch wenn die wesentliche Norm die ISO 14155 ist, sollten die entsprechenden Kapitel der MDR konsultiert werden.

 

In Artikel 62 der MDR werden allgemeine Anforderungen an klinische Prüfungen beschrieben, die zum Nachweis der Konformität herangezogen werden sollen.

 

Diese Anforderungen dienen zur Feststellung und Überprüfung:

  1. dass ein Produkt so ausgelegt, hergestellt und verpackt ist, dass es unter normalen Verwendungsbedingungen für einen oder mehrere […] genannte spezifische Zwecke geeignet ist und die von seinem Hersteller angegebene bezweckte Leistung erbringt (Zweckbestimmung).
  2. des vom Hersteller eines Produkts angegebenen klinischen Nutzens (klinischer Mehrwert).
  3. der klinischen Sicherheit des Produkts und zur Bestimmung von bei normalen Verwendungsbedingungen gegebenenfalls auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen des Produkts und zur Beurteilung, ob diese im Vergleich zu dem von dem Produkt erbrachten Nutzen vertretbare Risiken darstellen (Sicherheit, Nutzen-Risiko-Bewertung).

 

 

In Artikel 73 wird das Elektronische System für klinische Prüfungen näher beschrieben. Es umfasst die folgenden, öffentlich zugänglichen Aspekte:

  • Generierung der einmaligen Kennnummern für klinische Prüfungen, z. B. EudraCT oder UTN Nummer
  • Einreichung aller Anträge oder Mitteilungen, u. a. zu Genehmigungen, Änderungen und koordinierten Bewertungsverfahren
  • Information seitens des Sponsors gegenüber den betroffenen Mitgliedsstaaten im Rahmen seiner Informationspflicht nach Artikel 77
  • Meldungen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und von Produktmängeln und diesbezüglichen Aktualisierungen
  • Umgang mit nicht zugänglichen, personenbezogenen Daten sowie vertraulichen Geschäftsdaten

In Artikel 78 der MDR wird das koordinierte Bewertungsverfahren für klinische Prüfungen beschrieben, sprich eine klinische Prüfung in mehreren Mitgliedsstaaten der EU, wobei die Federführung üblicherweise dem Sitz des leitenden Prüfarztes entspricht. Dadurch muss nur ein einziger Antrag über das elektronische System gestellt werden, der an alle betroffenen Mitgliedsstaaten übermittelt wird.

 

Phasen einer klinischen Prüfung

Die Aktivitäten für eine klinische Prüfung lassen sich ganz allgemein in drei Phasen unterteilen: Planung, Durchführung und Auswertung der Studie. In allen drei Phasen sind in der Regel der Sponsor, der Monitor, der Prüfer und die Ethikkommission bzw. die überwachende Behörde involviert.

 

Phase 1 – Studienplanung:

Die Planung umfasst die Vorbereitung der Studie unter Einhaltung der regulatorischen Rahmenbedingungen sowie die Einholung von Genehmigungen bei den Behörden und die Abstimmung zwischen Sponsor, Monitor und Prüfer. Hierfür ist es wichtig, dass der Sponsor die Ziele der Studie klar und deutlich formuliert und die zugehörige Dokumentation erstellt und durchgängig gelenkt und fortgeführt wird. Diese Aufgabe kann von einer CRO (Clinical Research Organisation) wahrgenommen werden; diese kann dann auch in den zwei nachfolgenden Phasen unterstützend oder federführend tätig werden.

 

Phase 2 – Studiendurchführung:

Während der Durchführung liegt die meiste Arbeit bei den Prüfern, diese führen die tatsächliche Studie mit und an den Patienten durch und generieren die benötigten Daten. Der Monitor überwacht in dieser Phase die Daten und Studienorte gemäß dem Monitoringplan des Sponsors. Der Sponsor hat Sorge zu tragen, dass der Monitoringplan umgesetzt und die Dokumentation korrekt aktualisiert und fortgeführt wird. Kommt es im Verlauf der Studie zu Änderungen oder unerwünschten Ereignissen (adverse events ? AEs), sind die offiziellen Stellen einzubinden. In schwerwiegenden Fällen (serious adverse events ? SAEs) gelten feste Meldefristen gegenüber den offiziellen Stellen, die zwingend einzuhalten sind.

 

Phase 3 – Studienauswertung:

Nach Abschluss der Studie müssen alle während der Studie erlangten Aufzeichnungen zu Medizinprodukt auf Vollständigkeit und Aktualität geprüft und aufbewahrt werden. Hierbei sind die jeweils gültigen Aufbewahrungsfristen zu beachten. Abschließend ist eine statistische Auswertung erforderlich und ein Studienbericht zu verfassen, der auch in den Bereichen klinische Bewertung und Risikomanagement im Rahmen der Konformitätsbewertungsverfahren wieder aufgegriffen werden sollte. Abschließend sind die zuständigen Behörden gemäß den landesspezifischen Vorgaben über den Abschluss der Studie zu informieren. Dieser Status ist, wie auch jegliche Statusänderung vorher, im entsprechenden klinischen Studienregister zu veröffentlichen.

 

Klinische Studien sind nicht nur vor der Konformitätsbewertung notwendig, als sogenannte Pre-Market-Studien. Es gibt auch Fälle, in denen Studien trotz bestehender CE-Kennzeichnung notwendig werden, beispielsweise wenn die Zweckbestimmung erweitert wird oder es keine ausreichenden Daten aus der Nachbeobachtung gibt.

 

Sie sind nicht sicher, ob Ihre Daten für diese Szenarien ausreichen? Dann können Sie sich gerne mit uns in Verbindung setzen. Wir bewerten Ihre Datenlage und arbeiten ein Studienkonzept mit Ihnen aus.

 

 

Bitte beachten Sie, dass alle Angaben und Auflistungen nicht den Anspruch der Vollständigkeit haben, ohne Gewähr sind und der reinen Information dienen.

Jedes Projekt ist spezifisch – die erforderlichen Aufgaben und Maßnahmen zur Markteinführung sind individuell festzulegen.
seleon berät Sie zu Ihren persönlichen Fragen unverbindlich.

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